全球首個(gè)異體通用型CAR-T治療自身免疫性疾病的研究發(fā)表在國際頂級期刊Cell

上海2024年7月16日 /美通社/ -- 聚焦于基因和細(xì)胞治療的上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱"邦耀生物"）宣布，其與華東師范大學(xué)、上海長征醫(yī)院合作的新一代異體通用型CAR-T療法（TyU19）治療自身免疫疾病研究成果于7月15日正式在國際頂級學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表，論文題為"Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis"，邦耀生物生產(chǎn)與CMC副總裁譚炳合博士為論文共同第一作者，以及邦耀生物創(chuàng)始人&董事長劉明耀教授、聯(lián)合創(chuàng)始人＆副總裁杜冰教授為論文共同通訊作者。值得一提的是，這是國際上首次報(bào)道異體通用型CAR-T在治療自身免疫疾病中獲得成功，也是頂級期刊Cell首次發(fā)表CAR-T治療自免疾病的研究成果。既代表邦耀生物在CAR-T尤其是異體通用型CAR-T治療自身免疫疾病領(lǐng)域獲得了關(guān)鍵性突破，也意味著邦耀生物在細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域的技術(shù)差異化創(chuàng)新方面實(shí)現(xiàn)了質(zhì)的飛躍。

在此項(xiàng)研究中，TyU19是邦耀生物基于具有自主知識產(chǎn)權(quán)的通用型細(xì)胞平臺（TyUCell^®）開發(fā)的靶向CD19抗原的異體通用型CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，具有可及性高、成本低、質(zhì)量穩(wěn)定等諸多特點(diǎn)，在臨床試驗(yàn)中體現(xiàn)出了顯著的療效和高安全性。值得慶賀的是，此前邦耀生物依托該產(chǎn)品的"靶向CD19基因修飾的異體嵌合抗原受體T細(xì)胞注射液"（管線代號：BRL-301）的臨床試驗(yàn)申請（IND）已于2023年7月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）的批準(zhǔn)，用于治療"B急性淋巴細(xì)胞白血病"；而此次Cell雜志以Article形式發(fā)表的研究成果則是邦耀生物全新一代UCAR-T產(chǎn)品TyU19應(yīng)用的另一大重要場景——"自身免疫疾病"。

邦耀生物UCAR-T產(chǎn)品"TyU19"全新升級，更具患者可及性

TyU19是一款凝聚了邦耀生物科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在基因編輯、免疫識別及免疫細(xì)胞治療等領(lǐng)域多年研發(fā)精髓的全新UCAR-T產(chǎn)品，通過巧妙的多基因、選擇性基因編輯策略（圖1），不僅有效避免了異體細(xì)胞移植中可能存在的移植物抗宿主病風(fēng)險(xiǎn)，還完美攻克了異體通用型CAR-T產(chǎn)品開發(fā)中最關(guān)鍵的技術(shù)壁壘：患者免疫系統(tǒng)對異體細(xì)胞的排異，在保障細(xì)胞產(chǎn)品安全性和有效性的基礎(chǔ)上，真正實(shí)現(xiàn)了免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的通用化。通過臨床研究顯示，治療過程中無需對患者進(jìn)行深度清淋預(yù)處理（比自體CAR-T更低）就可以完成在患者體內(nèi)的快速擴(kuò)增和長期維持，最終有效清除患者體內(nèi)CD19陽性的靶細(xì)胞。可以說，TyU19的技術(shù)突破為在腫瘤及自身免疫疾病患者治療中表現(xiàn)的優(yōu)異療效和高安全性奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

自身免疫性疾病是一組異質(zhì)性疾病，共同的疾病基礎(chǔ)是免疫耐受受損。臨床上常使用免疫抑制劑來治療自身免疫性疾病，但存在治療周期長、易復(fù)發(fā)，感染及腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，及部分患者不能耐受或療效不佳的情況。靶向B細(xì)胞單克隆抗體提供了新的治療選擇，但依然存在停藥后復(fù)發(fā)、感染及部分患者療效不佳等問題。鑒于B細(xì)胞在自身免疫性疾病中的重要作用，國內(nèi)外已有不少團(tuán)隊(duì)嘗試將CAR-T療法應(yīng)用于自身免疫性疾病，并已展現(xiàn)出優(yōu)異的安全性和有效性。然而，無論是針對腫瘤適應(yīng)癥還是自身免疾病適應(yīng)癥，已上市或在研產(chǎn)品仍集中于自體來源的CAR-T產(chǎn)品。此次，邦耀生物開發(fā)的TyU19屬于異體通用型CAR-T產(chǎn)品，采用健康供者細(xì)胞，具有可及性高、成本低、質(zhì)量穩(wěn)定等諸多特點(diǎn)，并在臨床試驗(yàn)中體現(xiàn)出了顯著的療效和安全性。

在本次研究中，研究團(tuán)隊(duì)成功使用邦耀生物UCAR-T產(chǎn)品TyU19治療了3例難治性自身免疫性疾病患者，其中1例為免疫介導(dǎo)的壞死性肌炎（IMNM）、2例為系統(tǒng)性硬化癥（SSc）。IMNM受試者為42歲的女性，接受TyU19細(xì)胞治療后，未出現(xiàn)任何發(fā)熱以及細(xì)胞因子風(fēng)暴的癥狀，且患者的總改善評分（TIS）迅速（2個(gè)月）從基線的72.5上升至100，并在隨后的隨訪期間持續(xù)保持這一水平。影像及病理檢查也同時(shí)顯示，患者肌肉炎癥已得到了顯著緩解。本研究還招募了2名患有嚴(yán)重SSc的受試者，接受TyU19細(xì)胞治療后，所有患者的CRISS評分在幾個(gè)月內(nèi)得到顯著提高；且在皮膚纖維化方面，2名患者修改后的Rodnan皮膚評分（mRSS）均顯著下降。此外，在經(jīng)TyU19治療后所有患者的B細(xì)胞均被完全清除，IMNM患者的自身抗體被徹底消除（圖2）；2名SSc患者的重要器官纖維化損傷均得到了逆轉(zhuǎn)，并在6個(gè)月的監(jiān)測期內(nèi)持續(xù)改善（圖3）。整個(gè)治療過程耐受性良好，未觀察到細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、移植物抗宿主病（GvHD）、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。

對此，該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主要研究者（PI）上海長征醫(yī)院風(fēng)濕免疫科徐滬濟(jì)主任表示："邦耀生物是一家全球領(lǐng)先的細(xì)胞基因藥企，依托自主研發(fā)中心及與高校共建已有多個(gè)產(chǎn)品走上臨床階段，是我們非常信賴的合作伙伴，本次研究項(xiàng)目的成功實(shí)施就是最有力的證明。在整個(gè)臨床研究過程中，我們看到了邦耀同仁們嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲袘B(tài)度與極高的專業(yè)度，以及對患者全面的關(guān)懷；從臨床結(jié)果來看，邦耀生物UCAR-T產(chǎn)品針對自免疾病的治療效果顯著，經(jīng)TyU19干預(yù)治療后所有患者的整體病情均得到明顯改善，疾病評分顯示接近完全康復(fù)，體現(xiàn)了出色的安全性和可及性。目前自免疾病具有龐大的患者基數(shù)以及尚未被滿足的臨床需求，為整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)帶來機(jī)遇和挑戰(zhàn)，非常期待邦耀生物依托其強(qiáng)大的核心技術(shù)，未來繼續(xù)拓展在自免疾病領(lǐng)域的應(yīng)用與轉(zhuǎn)化，惠及更多患者。"

針對此次合作，邦耀生物董事長劉明耀教授也表示："首先非常感謝研究者和患者對邦耀生物的支持和信任，此次在UCAR-T治療自免疾病領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展并獲得國際頂級學(xué)術(shù)期刊的發(fā)表認(rèn)可，對邦耀生物來說無疑又是一項(xiàng)里程碑式的進(jìn)展。目前已上市或正在研的CAR-T產(chǎn)品大多屬于自體來源的產(chǎn)品，而本次邦耀生物UCAR-T產(chǎn)品TyU19則是典型的跨代產(chǎn)品，最突出的優(yōu)勢在于其源自健康供者細(xì)胞、可規(guī)模化制備成現(xiàn)貨型產(chǎn)品，具有即需即用，方便、安全、成本低、效果好等特點(diǎn)，能夠全面克服自體CAR-T產(chǎn)品高度個(gè)性化、制備周期長、失敗風(fēng)險(xiǎn)高且成本極其高昂的諸多痛點(diǎn)，相信其未來必將引領(lǐng)CAR-T領(lǐng)域的發(fā)展方向。"

邦耀生物異體UCAR-T產(chǎn)品應(yīng)用潛力巨大，未來可期

盡管自體CAR-T在血液腫瘤的治療中已經(jīng)取得了良好的治療效果，但由于其個(gè)性化定制的固有屬性，給商業(yè)化推廣帶來了極大挑戰(zhàn)。因此，現(xiàn)貨可供、具有完美商業(yè)化屬性的異體CAR-T成為免疫細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)最重要的發(fā)展方向。但是，異體通用型CAR-T開發(fā)普遍面臨多項(xiàng)重要技術(shù)挑戰(zhàn)。

"異體通用型CAR-T的開發(fā)一直是業(yè)內(nèi)面臨的最大技術(shù)挑戰(zhàn)，現(xiàn)有的基因編輯策略可以有效地破壞TCR結(jié)構(gòu)從而避免患者出現(xiàn)移植物抗宿主病（GvHD），但是對于異體CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)所面臨的排異問題卻始終得不到有效解決。傳統(tǒng)的異體通用型CAR-T在臨床中始終存在過度免疫抑制給患者帶來的巨大感染風(fēng)險(xiǎn)以及體內(nèi)存留時(shí)間短、有效性不佳等問題，極大限制了其臨床可及性。本項(xiàng)目研究團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)8年的潛心研究和刻苦攻關(guān)，用基因編輯技術(shù)有效解決了上述問題，開發(fā)的TyU19在使用比自體CAR-T更低的FC預(yù)處理?xiàng)l件下，在患者體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了長期存留和有效殺傷，安全性、有效性等各方面指標(biāo)達(dá)到甚至超過了傳統(tǒng)自體CAR-T，這也是TyU19能夠成為國際上首個(gè)成功治療自身免疫性疾病的異體通用型CAR-T的最重要原因。"論文共同通訊作者、邦耀生物CAR-T研發(fā)負(fù)責(zé)人杜冰教授解釋道。

對此，論文第一作者、TyUCell^®技術(shù)發(fā)明人及項(xiàng)目負(fù)責(zé)人譚炳合博士深有感觸表示："經(jīng)過數(shù)年的技術(shù)攻關(guān)和迭代升級，TyU19在早前的B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）以及此次的自免疾病治療中均表現(xiàn)出色，充分表明我們新一代的通用型CAR-T產(chǎn)品已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)上的概念驗(yàn)證；而其在B-ALL適應(yīng)癥上也成功獲批IND，順利打通了產(chǎn)品的藥學(xué)和臨床開發(fā)路徑。目前，針對自身免疫疾病的特點(diǎn)，我們團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)一步開展產(chǎn)品的藥學(xué)及非臨床研究，全力以赴推進(jìn)該產(chǎn)品的國內(nèi)外申報(bào)工作，爭取早日將安全、有效、普惠的通用型細(xì)胞治療藥物推向臨床，造福廣大患者。"

與國內(nèi)外同類型產(chǎn)品相比，邦耀生物新一代UCAR-T產(chǎn)品具有以下臨床優(yōu)勢：

1、極大的患者可及性

邦耀生物UCAR-T產(chǎn)品通過系統(tǒng)的基因編輯和改造已經(jīng)實(shí)現(xiàn)有效的免疫逃逸，在治療過程中，無需對患者進(jìn)行HLA分型篩選，可實(shí)現(xiàn)真正的現(xiàn)貨可供，極大拓展了產(chǎn)品的適用范圍。并且目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了單次200人以上的生產(chǎn)規(guī)模，不僅極大降低了生產(chǎn)成本，還減少了患者等待時(shí)間，極大提高了細(xì)胞治療產(chǎn)品在臨床使用中的便利性，在臨床治療中體現(xiàn)出了卓越的優(yōu)勢。

2、更高的臨床安全性

邦耀生物UCAR-T產(chǎn)品無需對患者進(jìn)行額外的清淋或者免疫抑制。僅采用常規(guī)甚至更低的清淋方案，就可以實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的完全清除，還能夠有效避免對患者過度免疫抑制所帶來的感染、粒細(xì)胞缺乏、淋巴細(xì)胞恢復(fù)慢等風(fēng)險(xiǎn)，顯示出了極高的臨床安全性。

3、更優(yōu)的臨床治療效果

邦耀生物UCAR-T產(chǎn)品的T細(xì)胞來自于年輕的健康供者，其活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于長期血液病患者自身的免疫細(xì)胞，在回輸體內(nèi)后具有極佳的擴(kuò)增潛力和持久性。在產(chǎn)品前期的IIT研究中，邦耀生物UCAR-T已表現(xiàn)出顯著且持久的腫瘤清除能力，能快速實(shí)現(xiàn)疾病的完全緩解。

可以說，邦耀生物全新一代UCAR-T產(chǎn)品解決了CAR-T治療行業(yè)的痛點(diǎn)和難點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了療效、安全性與臨床可及性的全面提升，具有非常顯著的產(chǎn)業(yè)化優(yōu)勢；且其優(yōu)異的臨床安全性、治療效果和極低的生產(chǎn)成本能夠讓更多自免疾病及腫瘤患者充分享受到CAR-T治療這一高科技帶來的紅利。當(dāng)前，邦耀生物已全面布局多靶點(diǎn)、多適應(yīng)癥的通用型CAR-T用于自免疾病的治療，未來邦耀生物仍將繼續(xù)拓展UCAR-T在該疾病領(lǐng)域的應(yīng)用，并全力推動(dòng)在自身免疫性疾病和腫瘤治療中的臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用，致力于為廣大患者帶來更優(yōu)的治療選擇。