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中國(guó)蘇州和美國(guó)馬里蘭州羅克維爾市2020年8月27日 /美通社/ -- 致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領(lǐng)域開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物的處于臨床階段的研發(fā)企業(yè) -- 亞盛醫(yī)藥（6855.HK）宣布，公司在研原創(chuàng)1類新藥IAP抑制劑APG-1387治療乙型肝炎病毒（HBV）感染的一項(xiàng)臨床前研究今日在歐洲肝病研究學(xué)會(huì)（EASL）2020年線上國(guó)際肝病年會(huì)（Digital ILC 2020）上以口頭報(bào)告的形式公布，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科張小勇教授為報(bào)告人。
歐洲肝病研究學(xué)會(huì)（EASL）是世界權(quán)威的肝病研究學(xué)會(huì)，由該協(xié)會(huì)組織召開(kāi)的國(guó)際肝病年會(huì)（ILC）是全球肝臟病學(xué)領(lǐng)域最具影響力的國(guó)際會(huì)議之一。ILC旨在展示肝病領(lǐng)域最佳臨床實(shí)踐和科學(xué)、介紹肝病學(xué)的最新趨勢(shì)、呈現(xiàn)科學(xué)前沿進(jìn)展。受新冠疫情影響，本屆年會(huì)于8月27日-29日（中歐夏季時(shí)間）以線上形式舉行。
APG-1387是亞盛醫(yī)藥自主設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的、具有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新一代凋亡蛋白抑制因子（IAP）高效特異性抑制劑，主要通過(guò)模擬內(nèi)源性SMAC分子降解IAPs來(lái)誘導(dǎo)和加速細(xì)胞凋亡的進(jìn)程。作為中國(guó)首個(gè)進(jìn)入臨床階段的IAP抑制劑，APG-1387目前正在進(jìn)行針對(duì)慢性乙型肝炎（CHB）、實(shí)體瘤的多項(xiàng)臨床研究。由張小勇教授課題組完成的、此次口頭報(bào)告的臨床前研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，APG-1387能夠通過(guò)獨(dú)特的凋亡誘導(dǎo)和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)清除多種慢性HBV攜帶小鼠模型中的病毒，IAP抑制劑的使用有望成為乙肝功能性治愈的新型免疫治療策略。
張小勇教授表示：“令人感興趣的是，除了誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，IAP抑制劑亦具有調(diào)控機(jī)體免疫系統(tǒng)的效應(yīng)。我們的研究結(jié)果顯示，APG-1387可以打破HBV小鼠模型肝內(nèi)的免疫耐受微環(huán)境，顯著增強(qiáng)HBV特異性T細(xì)胞應(yīng)答，誘導(dǎo)‘慢性’感染轉(zhuǎn)化為‘急性’感染的免疫狀態(tài)，發(fā)揮促進(jìn)和加速HBV清除的效應(yīng)。這種全新的作用機(jī)制為乙肝的治愈研究帶來(lái)了曙光，進(jìn)一步深入的探討其作用機(jī)制亦有助于找到新的治療手段。”
亞盛醫(yī)藥董事長(zhǎng)、CEO楊大俊博士表示：“針對(duì)慢性乙型肝炎的治療目前仍然存在巨大的尚未滿足的臨床需求。作為中國(guó)首個(gè)進(jìn)入臨床階段的IAP抑制劑，APG-1387治療慢性乙型肝炎的II期臨床研究正在進(jìn)行中。本次ILC上公布的臨床前數(shù)據(jù)進(jìn)一步展示了APG-1387在清除HBV方面的巨大潛力，為該藥物在治療慢性乙型肝炎的臨床探索提供更多科學(xué)依據(jù)。我們將加快推進(jìn)臨床開(kāi)發(fā)，期待早日為乙型肝炎患者提供新型的治療選擇。”
核心要點(diǎn)：
結(jié)果：與對(duì)照組相比，在3種不同的慢性乙肝小鼠模型中使用APG-1387治療4-20周可完全清除血清中的HBsAg、HBeAg和HBV的DNA，以及感染肝組織中的HBcAg和HBV的復(fù)制中間體，且在停止治療后不會(huì)反跳。雖然APG-1387注射后可以在HBcAg陽(yáng)性肝細(xì)胞中檢測(cè)到活化型caspase-3表達(dá)，血清轉(zhuǎn)氨酶水平瞬時(shí)升高，且其峰值水平與基線HBsAg水平相關(guān)，但是泛caspase蛋白酶抑制劑Emricasan或Z-VAD-FMK不能阻斷APG-1387抗病毒作用。深入研究發(fā)現(xiàn)HBV清除可能與肝內(nèi)HBV特異性CD4+和CD8+ T細(xì)胞的頻數(shù)和功能的上調(diào)有關(guān)，且TNFα敲除、CD4+或CD8+ T細(xì)胞缺陷均可以完全阻斷APG-1387對(duì)HBV的清除效應(yīng)。此外，肝組織RNA-seq的基因富集分析表明，APG-1387注射誘導(dǎo)肝內(nèi)免疫相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，且這些基因與急性HBV感染黑猩猩模型肝內(nèi)差異基因表達(dá)譜類似。
結(jié)論：研究結(jié)果表明，APG-1387能夠通過(guò)獨(dú)特的凋亡誘導(dǎo)和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)清除多種慢性小鼠模型中的HBV感染。IAP抑制劑的應(yīng)用有望成為促進(jìn)HBV功能性治愈的新型免疫治療方案。
關(guān)于APG-1387
APG-1387是亞盛醫(yī)藥自主設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的、具有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新一代凋亡蛋白抑制因子（IAP）高效特異性抑制劑，主要通過(guò)模擬內(nèi)源性SMAC分子降解IAPs來(lái)誘導(dǎo)和加速細(xì)胞凋亡的進(jìn)程。公司正在全球范圍內(nèi)開(kāi)發(fā)APG-1387，目前已在中國(guó)和澳大利亞完成針對(duì)實(shí)體瘤的臨床I期劑量爬坡試驗(yàn)，正在美國(guó)開(kāi)展與帕博利珠單抗聯(lián)合治療的Ib/II期臨床試驗(yàn)。今年2月在中國(guó)獲批啟動(dòng)與紫杉醇和吉西他濱聯(lián)用治療晚期胰腺癌的Ib/II期臨床試驗(yàn)。同時(shí)正在中國(guó)進(jìn)行治療慢性乙型肝炎的臨床研究，APG-1387聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的II期臨床研究于今年6月完成首例患者給藥。
關(guān)于亞盛醫(yī)藥
亞盛醫(yī)藥是一家立足中國(guó)、面向全球的處于臨床開(kāi)發(fā)階段的原創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病等治療領(lǐng)域開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物。2019年10月28日，亞盛醫(yī)藥在香港聯(lián)交所主板掛牌上市，股票代碼：6855.HK。
亞盛醫(yī)藥擁有自主構(gòu)建的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)，處于細(xì)胞凋亡通路新藥研發(fā)的全球最前沿。公司已建立擁有8個(gè)已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的1類小分子新藥產(chǎn)品管線，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等細(xì)胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白的抑制劑；新一代針對(duì)癌癥治療中出現(xiàn)的激酶突變體的抑制劑等，為全球唯一在細(xì)胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白領(lǐng)域均有臨床開(kāi)發(fā)品種的創(chuàng)新公司。目前正在中國(guó)、美國(guó)及澳大利亞開(kāi)展40多項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)。用于治療耐藥性慢性髓性白血病的核心品種HQP1351已在中國(guó)遞交新藥上市申請(qǐng)，該品種獲得了美國(guó)FDA審評(píng)快速通道及孤兒藥認(rèn)證資格。公司的另一重要品種APG-2575近期也獲得美國(guó)FDA孤兒藥資格認(rèn)證。
前瞻性聲明
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