上海2025年12月3日 /美通社/ -- PKMYT1是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，在細胞周期調控中發揮關鍵作用。先前的研究表明，通過合成致死策略抑制PKMYT1，能夠選擇性地清除攜帶特定基因突變（如CCNE1擴增或FBXW7、PPP2R1A基因突變）的癌細胞，同時保留正常健康細胞，并最大程度減少不良反應。這使得PKMYT1成為針對具有特定生物標志物患者群體的極具潛力的治療靶點。
然而，現有PKMYT1抑制劑受限于分子多樣性不足與選擇性較差，導致存在潛在的脫靶風險以及臨床試驗中劑量限制性毒性問題。此外，癌細胞中發生的突變所引起的獲得性耐藥性，也進一步增加了抑制劑治療的復雜性。研究發現，除了具有酶活性外，PKMYT1蛋白在β-catenin穩定及Wnt信號通路激活等非催化功能中也發揮著關鍵作用，而傳統抑制劑對此類非催化活性常常難以有效應對。這些挑戰使得探索更高效、更安全的PKMYT1靶向治療策略，成為當前的研究熱點。
在最新的開創性研究中，英矽智能（Insilico Medicine）團隊利用生成式化學平臺Chemistry42，設計出靶向PKMYT1、具有同類最佳潛力的新型蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）D16-M1P2。該分子采用雙重作用機制——一方面可誘導PKMYT1降解，另一方面直接抑制其激酶活性。這"雙重"策略有望克服現有抑制劑選擇性差、易耐藥等缺陷，同時靶向PKMYT1的催化與非催化功能，展現出更持久、強效的療效潛力。該項成果于近期發表在Nature Communications上，展現了英矽智能生成式化學平臺支持復雜的的新型療法方面的能力。
該研究首先設計了新型PKMYT1抑制劑。研究團隊利用Chemistry42平臺，以兩種已知激酶抑制劑的藥效團為出發點，生成了超過2000個候選新分子。經過"新穎性-親和力-成藥性"等多輪篩選，最終篩選出最具潛力的候選分子，并成功合成了1號化合物。在此基礎上，團隊通過基于結構的藥物設計和進一步合成測試，對1號化合物進行了優化，旨在提升其生物活性和藥代動力學特性，并最終獲得4號化合物。該優化后的抑制劑不僅具備優異的激酶選擇性，同時擁有理想的連接位點。
獲得優化抑制劑之后，研究人員構建了PKMYT1–PROTAC–CRBN三元復合體的三維虛擬模型， 用于確定最優的連接體參數。以此為基礎，團隊再次利用Chemistry42平臺，開發出用于將4號化合物與E3連接酶結合的新型連接體，并合成了苗頭分子D1。經過進一步對溶解性、代謝等多項指標的優化，最終獲得了先導PROTAC分子D16-M1P2。
D16-M1P2在臨床前研究中表現出良好效果：在測試的403種激酶中僅抑制了4種，且安全窗足夠大，還在異種移植瘤模型中顯示出顯著的抗腫瘤活性，并且在多種臨床前動物模型中展現了良好的口服生物利用度。與傳統的PKMYT1抑制劑相比，D16-M1P2通過泛素-蛋白酶體系統，促使PKMYT1被完全降解，從而誘導出更有效和持久的藥效學作用，在藥物洗脫后，其活性可至少維持24小時。此外，D16-M1P2還具有雙重作用機制：它以降解PKMYT1為主，但在較高濃度時也可直接抑制殘余激酶活性，從而實現對通路的全面抑制。
英矽智能聯合首席執行官兼首席科學官任峰博士表示："D16-M1P2 兼具高效降解和激酶抑制的雙重機制，能夠多方位打擊癌癥中的關鍵細胞周期調控因子。其在臨床前研究中展現出的高選擇性和持久藥效，有望克服此前 PKMYT1 抑制劑在安全性和療效方面的局限性。D16-M1P2 不僅為PKMYT1生物學研究提供了創新的發向，也展現出作為新型候選藥物的巨大潛力。"
2024年2月，英矽在藥化領域全球頭部期刊Journal Of Medicinal Chemistry中詳細發表了本項目第一階段PKMYT1抑制劑系列的設計優化路徑。新的研究進一步將分子類型從小分子抑制劑升級為PROTAC，進一步提升了候選分子的選擇性、安全性及療效，并展示了AI工具如何駕馭從抑制劑設計到連接體優化的PROTAC分子設計全流程，為AI驅動藥物創新開辟了新方向。目前，D16-M1P2已推進至提名臨床候選化合物前的驗證階段。
英矽智能創始人兼聯席首席執行官Alex Zhavoronkov博士表示："這項成果展示了我們利用AI平臺展開的創新分子類型的開發嘗試，突破了成熟的小分子設計，轉向下一代新型療法，如：蛋白降解靶向嵌合體的設計。通過生成新型靶向'彈頭'及最優連接體，我們展示AI在為挑戰性靶點開發高度特異、多功能分子時的巨大價值。"
自2014年成立以來，英矽智能已發表超過200篇同行評議論文。依托于在跨生物技術、人工智能和自動化領域的學術分享與持續突破，公司入選自然指數（Nature Index）2025科研領袖：全球生命科學與自然科學論文全球百強企業。
通過整合先進的AI和自動化技術，英矽智能在實際應用案例中展現出效率提升，為AI驅動的藥物研發樹立了標桿。與傳統藥物研發通常需要2.5-4年的時間周期相比，英矽智能在2021至2024年間的自研項目，從立項到提名臨床前候選藥物（PCC）的平均耗時為12-18個月之間，每個項目僅需合成和測試約60-200 個分子，已完成20項候選分子的提名。
參考資料 |
[1] Wang, Y., Wang, X., Liu, T., Wang, C., Meng, Q., Meng, F., Yu, J., Liu, J., Fan, Y., Gennert, D., Pun, F. W., Aliper, A., Ren, F., Zhang, M., Cai, X., Ding, X., & Zhavoronkov, A. (2025). Discovery of a bifunctional PKMYT1-targeting PROTAC empowered by AI-generation. Nature Communications, 16(1). https://doi.org/10.1038/s41467-025-65796-8 |
