北京2024年7月30日 /美通社/ -- 2024年7月24日，血液學國際權威期刊Blood在線發表了一項陸道培醫學團隊領導的多中心合作的研究論文：Critical Role of Tripartite Fusion and LBD Truncation in Certain RARA- and all RARG-Related Atypical APL，該論文同時報道了多項國際原創的新發現。
陸道培醫療團隊
首次報道病理性的三段式融合基因
融合基因是導致白血病發生的最重要的基因異常類型，也是目前最重要的指導白血病診斷和治療的基因指標。目前已報道近千種白血病相關的融合基因，如BCR::ABL1和PML::RARA，都報道為兩段式融合基因。本研究首次報道三段式融合基因的存在，提示白血病中的病理性融合基因可能有更復雜的結構形式。
首次描繪了不典型早幼粒細胞白血病（aAPL）中三段式RARA和RARG融合基因圖譜
之前在PML::RARA融合基因陰性的不典型APL中已報道29種其他類型的X::RARA/RARG融合基因，并且均報道為兩段式融合。本研究通過對來自全國多中心的48個aAPL病例的分析，首次系統確認了近半數X::RARA和全部X::RARG融合基因實際上是以X::RAR::X/Y形式的三段式融合存在，描繪了既具有相似特征又有顯著不同點的RARA-APL和RARG-APL中的融合基因圖譜。之前的研究都僅揭示了維甲酸受體基因（RAR；包括RARA和RARG）5' 端的融合事件（即X::RAR），而未能有效鑒定同時存在的RAR 3' 端的融合（即RAR::X/Y），從而導致對這些三段式融合基因的不完全鑒定。
從蛋白結構層面解析了長期被忽略的RARA和RARG 3' 端融合事件在導致APL發病和對ATRA治療無反應中的關鍵作用
由于aAPL病例表現為與PML::RARA陽性的APL相似的臨床和實驗室檢查特征，并且都累及RARA/RARG基因，因此臨床都經驗型用含ATRA的方案治療。但既往的研究中已觀察到一些疑點和困惑：部分X::RARA陽性的病例對ATRA治療敏感，而部分病例耐藥；所有的X::RARG陽性的病例都對ATRA耐藥，但十多年來，多個中心對X::RARG融合基因的實驗室研究中，均觀察到體外模擬的X::RARG融合基因對ATRA治療超敏感的與臨床相悖的現象。
本研究從蛋白結構生物學層面明確了長期被忽略的RARA和RARG 3' 端融合事件在導致APL發病和對ATRA治療無反應中的關鍵作用，為這些疑點和困惑給出了明確的答案。并且從機制方面明確了三段式RAR融合陽性的aAPL病例均失去對ATRA治療反應的機會，不再建議采用含ATRA的方案治療。RAR 3' 端融合事件的鑒定為這一組疾病的分子機制和治療靶點的研究提供了正確的研究方向。
首次報道轉座子通過轉座機制參與病理性白血病融合基因的發生
既往報道的白血病融合基因都是人正常蛋白編碼基因之間的融合，主要通過染色體易位或片段缺失機制導致。本研究首次報道轉座子通過轉座機制廣泛參與了三段式RAR融合基因3' 端融合事件的發生。因為轉座子序列極強的多樣性，導致RAR 3' 端融合長期未被正確鑒定。
本研究是一項由陸道培醫療團隊發起的多中心合作研究，由來自國內29家機構的45名血液學專家共同參與。三段式融合由陸道培分子醫學團隊開始發現，并且通過對RAR蛋白結構生物學的解析，闡明其致病的關鍵分子機制。來自全國多中心的共48個病例一起驗證了這些新的研究發現，并且基于這些病例描繪了精細的RAR融合基因圖譜。
陸道培醫學團隊的陸佩華、劉紅星和蘇州大學一附院的陳蘇寧教授是本論文的共同通訊作者；陸道培醫學團隊周曉蘇、陳雪、陳佳琦、曹泮翔和蘇大一附院的文麗君、南昌大學附院的張長林、北京大學人民醫院的秦亞溱是本論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://doi.org/10.1182/blood.2024023883
