開啟肺癌靶向HER2 ADC治療新時代
基于DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05的研究結果，德曲妥珠單抗為既往經治的晚期HER2突變肺癌患者帶來具有臨床意義的改善
上海2024年10月14日 /美通社/ -- 2024年10月9日，由阿斯利康和第一三共聯合開發和商業化的優赫得®（英文商品名：Enhertu® ，通用名：注射用德曲妥珠單抗）獲中國國家藥品監督管理局附條件批準，用于治療存在HER2（ERBB2）激活突變且既往接受過至少一種系統治療的不可切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者，標志著我國HER2突變晚期NSCLC正式步入了精準治療時代。
德曲妥珠單抗是一款獨特設計靶向HER2的抗體偶聯藥物 (ADC)，在多個腫瘤治療中具有巨大潛力。德曲妥珠單抗于2023年2月在中國首次獲批上市，不到2年時間，已接連獲批了單藥治療既往接受過抗HER2藥物治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者；或既往在轉移性階段接受過至少一種系統治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之后6個月內復發的HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）晚期乳腺癌患者以及單藥治療既往接受過兩種或兩種以上治療方案的HER2陽性晚期胃或胃食管結合部腺癌患者。本次是該藥物在國內批準上市的第四個適應癥，而且是國內首個且唯一*獲批用于治療HER2突變晚期非小細胞肺癌的ADC藥物，正式開啟了中國肺癌ADC治療時代，將為HER2突變的晚期肺癌患者帶來更好的生存獲益。
此次附條件批準是基于DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05 II期臨床試驗的積極結果。該適應癥的完全批準將取決于開展的確證性試驗的臨床獲益。DESTINY-Lung02試驗招募了來自包括日本、韓國和中國臺灣等地區既往接受過治療的 HER2 突變轉移性非小細胞肺癌患者，評估德曲妥珠單抗5.4mg/kg治療這類患者的療效。經盲法獨立中央審查（BICR）評估的客觀緩解率（ORR）為49.0%（95% CI: 39.0, 59.1），中位緩解持續時間（DoR）為16.8個月（95% CI: 6.4, NE），中位無進展生存期（PFS）為9.9個月（95% CI: 7.4, NE），中位總生存期（OS）為19.5個月（95% CI: 13.6, NE）。
DESTINY-Lung05是一項在中國開展的開放性、單臂、多中心的DESTINY-Lung02橋接研究，共納入72例晚期經治HER2突變非小細胞肺癌患者。經獨立中心審查（ICR）評估的客觀緩解率（ORR）為58.3%（95% CI: 46.1，69.8），證實了德曲妥珠單抗治療中國HER2突變的晚期肺癌患者與全球總體人群的獲益趨勢一致，且在DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05臨床試驗中均未發現新的安全性問題。
此前，基于DESTINY-Lung02的積極結果，德曲妥珠單抗已先后獲得美國、日本和歐盟等45個國家的批準，用于治療HER2突變晚期非小細胞肺癌患者，也是全球首個針對該類型患者的靶向藥物，并獲得美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南和中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南的一致推薦[1],[2],[3]。
肺癌是位居我國發病率和死亡率第一的惡性腫瘤[4]，雖然近幾年來靶向和免疫治療顯著改善了肺癌患者的生存期，但仍有一部分患者無法從中獲益。在中國，每年有超過一百萬人確診肺癌，占全球肺癌患者的40%以上，其中大多數患者確診時已是晚期[5],[6],[7]，約有2%-4%的非小細胞肺癌患者存在HER2突變[8],[9]，在ADC療法面世之前，化療或免疫治療對HER2突變非小細胞肺癌的療效十分有限，與其他常見突變（如EGFR/ALK/ROS1）的NSCLC患者相比，HER2突變患者的整體療效和預后都更差。 此外，精準診斷是精準治療的重要前提，只有精確識別出肺癌中的HER2變異，才能讓HER2突變的肺癌患者獲益于靶向HER2 ADC藥物。因此，及早開展HER2精準檢測對于HER2突變NSCLC的診斷和治療具有重要意義。《中國臨床腫瘤學會(CSCO)原發性非小細胞肺癌診療指南(2024版)》推薦對不可手術的III期和IV期非小細胞肺癌患者進行HER2基因的突變和擴增檢測，這一推薦進一步凸顯了HER2檢測在肺癌診療中的重要性。
DESTINY-Lung05研究的主要研究者、吉林省癌癥中心主任、吉林省肺癌診療中心主任、國際肺癌聯盟（IASLC）罕見腫瘤專委會委員程穎教授表示："在中國，盡管近年來非小細胞肺癌的治療已取得了許多突破，但 HER2 突變肺癌患者的治療選擇卻很少，而且尚未有針對這類型突變的藥物。德曲妥珠單抗肺癌適應癥的獲批能為這類患者提供至關重要的新型靶向治療。"
廣東省人民醫院首席專家、廣東省肺癌研究所名譽所長吳一龍教授表示："HER2基因突變在肺癌患者中雖然是一個少見的靶點，但肺癌是中國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，所以這部分患者也是一個不小的群體，他們的診療需求同樣亟需滿足。德曲妥珠單抗新適應證的獲批，打破了過往HER2突變非小細胞肺癌無個性精準治療方案的瓶頸，對于改善我國HER2突變非小細胞肺癌患者的生存狀態有重大的意義，加之HER2的精準檢測作為治療前提，相信這部分患者定能從中獲益。"
中國醫學科學院腫瘤醫院山西醫院總院長、中國醫學科學院腫瘤醫院院長助理、內科主任王潔教授表示："由于HER2突變在非小細胞肺癌中較為罕見，過往尚未有針對性的精準治療藥物，患者以化療、免疫治療為主，但收效甚微。如今在肺癌診療中，抗體偶聯藥物（ADC）已成為繼靶向、免疫治療之后的熱點，德曲妥珠單抗新適應癥的獲批也標志著肺癌領域ADC藥物治療時代已經來臨，切實讓這部分患者獲益。同時，HER2突變的精準檢測尤為重要，在疾病診療早期進行基因檢測，以便于盡早制定合適的個性化治療策略。"
阿斯利康全球高級副總裁、阿斯利康中國總經理、阿斯利康中國腫瘤業務總經理賴明隆表示：" 很高興看到德曲妥珠單抗肺癌適應癥的獲批，這意味著我們為中國肺癌領域正式開啟了ADC治療時代。阿斯利康作為腫瘤治療領域的領導者，秉持著‘以患者為中心'的初心，在中國發病率和死亡率均位居首位的肺癌領域，通過自主研發、合作開發、聯合研究、全球授權合作的方式不斷為肺癌患者提供更多且更優的治療方案。同時，我們也積極攜手各類合作伙伴，構建‘篩、診、治、管'肺癌全病程管理模式，并發揮跨國企業的國際橋梁作用，讓中國創新模式、中國專家和中國經驗逐步走向國際舞臺，并成為推動全球肺癌診療變革的關鍵力量。"
關于HER2突變非小細胞肺癌
肺癌是全球男性和女性群體中最常見的癌癥[6]，每年約有 250 萬人被確診為肺癌，其中 80%-85% 的患者是非小細胞肺癌。轉移性非小細胞肺癌患者的治療預后很差，只有約9%的患者可以活過五年以上[7]。
在中國，肺癌是發病率最高的癌癥，2022年新發病例超過一百萬例。肺癌也是癌癥致死的主要原因，2022年的死亡病例超過73.3萬[9]。
HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，表達于多種腫瘤表面。某些HER2基因改變（稱為HER2突變）已在非鱗非小細胞肺癌患者中確定為獨特的分子靶點，約有2%-4%的肺癌患者會出現這種突變[7,9]。雖然HER2基因會在一些患者中發生突變，但更常見于年輕的、女性和從未吸煙的非小細胞肺癌患者[10]。HER2基因突變與癌細胞生長和不良預后分別有關，且腦轉移的發生率較高[11]。下一代測序（NGS）已用于檢測HER2（ERBB2）突變[12]。
關于DESTINY-Lung02
DESTINY-Lung02是一項全球隨機對照II期臨床試驗，旨在評估德曲妥珠單抗治療HER2突變不可切除和/或轉移性非小細胞肺癌患者的安全性和療效，這些患者在接受至少一種治療方案（必須包含鉑類化療）期間或之后發生疾病復發或進展。患者按2:1隨機分配德曲妥珠單抗5.4mg/kg(n=102)或6.4mg/kg(n=50)。
該臨床試驗的主要研究終點是經BICR評估的的ORR。次要終點包括由研究者以及BICR評估的疾病控制率（DCR）、DoR、PFS、OS和安全性。DESTINY-Lung02試驗在亞洲、歐洲、大洋洲和北美多地招募了152名患者。有關試驗的更多信息，請訪問ClinicalTrials.gov。
關于DESTINY-Lung05
DESTINY-Lung05是一項在中國進行的開放標簽、單臂II期臨床試驗，評估德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在HER2突變的轉移性非小細胞肺癌患者中的安全性和有效性，這些患者在接受至少一種治療方案期間或之后發生疾病進展。
該臨床試驗的主要研究終點為經ICR評估的ORR，次要終點為經研究者評估的ORR，以及ICR和研究者評估的DoR、DCR、PFS和安全性。DESTINY-Lung05在中國多個研究中心招募了72名患者，有關試驗的更多信息，請訪問ClinicalTrials.gov。
關于德曲妥珠單抗
德曲妥珠單抗是一種靶向HER2的ADC，采用第一三共專有的DXd ADC技術設計，是第一三共腫瘤產品組合中領先的ADC，也是阿斯利康ADC科學平臺中最先進的項目。德曲妥珠單抗由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩定的可裂解四肽連接子與拓撲異構酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物DXd）連接組成。
基于DESTINY-Breast03臨床試驗結果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過65個國家及地區被批準用于治療不可切除或轉移性HER2陽性(IHC 3+或原位雜交 [ISH]+)乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉移階段亦或在新輔助或輔助療法期間（在治療期間或完成治療后六個月內出現疾病復發）接受過基于抗HER2的治療方案。
基于DESTINY-Breast04臨床試驗結果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過65個國家及地區被批準用于治療不可切除或轉移性HER2低表達（IHC 1+或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉移階段接受過一種系統治療，或在輔助化療期間或完成后六個月內出現疾病復發。
基于DESTINY-Lung02和/或DESTINY-Lung05臨床試驗的結果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）已在全球超過45個國家被批準用于治療使用經當地或地區批準的檢測方法檢測到存在HER2（ERBB2）激活突變且既往接受過至少一種系統治療的不可切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。該適應癥在美國的后續批準取決于確證試驗中對臨床獲益的驗證和描述。
基于DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gastric02和/或DESTINY-Gastric06試驗的結果，德曲妥珠單抗（6.4mg/kg）已在全球超過45個國家被批準用于治療接受過以德曲妥珠單抗為基礎治療后進展的HER2陽性局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌成人患者。在中國，該適應癥的完全批準，將取決于正在進行的隨機對照確證臨床試驗能否證明該人群的獲益。
基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02的試驗結果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在美國被批準用于治療HER2陽性（IHC 3+）的不可切除或轉移性實體瘤成人患者，這些患者之前接受過全身治療，并且沒有滿意的后續替代治療方案。在美國持續批準該適應癥可能取決于確證性試驗中臨床獲益的驗證和描述。
關于德曲妥珠單抗臨床研發計劃
評估德曲妥珠單抗單藥在多種HER2靶向癌癥中的療效和安全性的全面研發計劃正在全球范圍內進行，聯合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗也在進行中。
關于與第一三共的合作
2019年3月，阿斯利康和第一三共達成全球合作，在除日本以外的市場（第一三共在日本擁有獨家代理權）共同開發和商業化德曲妥珠單抗（靶向HER2的ADC藥物）、2020年7月雙方再次就共同開發和商業化datopotamab deruxtecan（靶向TROP2的ADC藥物）達成合作。第一三共負責德曲妥珠單抗和datopotamab deruxtecan的生產和供應。
關于阿斯利康在腫瘤領域的研究
阿斯利康正引領著腫瘤領域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領域的復雜性，發現、研發并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康的腫瘤業務專注于最具挑戰性的腫瘤疾病，通過持續不斷的創新，阿斯利康已經建立了領先全行業的多元化產品組合和渠道，持續推動醫療實踐變革，改變患者體驗。
阿斯利康的愿景旨在重新定義癌癥治療，以期未來終結癌癥這一致死之因。
聲明：
1.本文涉及未在中國獲批的產品或適應癥，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。
2. *截至目前獲批為止，在中國是唯一
參考文獻
