中國蘇州和美國馬里蘭州羅克維爾市2022年5月18日 /美通社/ -- 致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關疾病等治療領域開發創新藥物的領先的生物醫藥企業 -- 亞盛醫藥（6855.HK）今日宣布，公司已上市品種奧雷巴替尼（耐立克^®，olverembatinib）的最新臨床前研究發現，該品種可高效抑制新冠病毒變異毒株奧密克戎（SARS-CoV-2-Omicron）誘導的人外周血單核細胞（PBMCs）中細胞因子風暴的產生，進而提示奧雷巴替尼具有治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）尤其是中重度患者的潛力。該研究成果已于今日在歐洲分子生物學組織（EMBO）旗下頂級期刊《EMBO Molecular Medicine》發表。

這一研究題為《奧雷巴替尼抑制人外周血單核細胞中SARS-CoV-2-Omicron變種介導的細胞因子釋放》^[1]（Olverembatinib inhibits SARS-CoV-2-Omicron variant-mediated cytokine release in human peripheral blood mononuclear cells）。華盛頓大學福瑞德·哈金森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）的系統生物學家Taran Gujral博士是該研究的通訊作者。

世界衛生組織（WHO）官網信息顯示，全球范圍內已確認的新冠病毒感染病例已超過5.16億例，其中超過600多萬例死亡。隨著新冠大流行進入第三年，奧密克戎毒株造成了感染人數的大幅增加。感染者主要出現在此前未接種疫苗的人群中，但即使接種過疫苗，也不能完全預防奧密克戎毒株的感染。因此，我們亟需開發新的治療藥物，以應對新冠肺炎所引發的并發癥。

盡管多數COVID-19患者僅出現輕中度癥狀，但15-20%的患者仍會出現由大量細胞因子產生而引起的過度炎癥，即"細胞因子風暴"，并最終導致肺泡損傷及呼吸衰竭。因此，尋找到能夠抑制細胞因子釋放的潛在治療方法對于治療中重度COVID-19患者至關重要。

Gujral博士團隊在研究中發現SARS-CoV-2病毒刺突蛋白的N段結構域（NTD）可誘導單核細胞系和人外周血單核細胞（PBMCs）中炎癥細胞因子的釋放。此前，他們通過人工智能（AI）篩選平臺發現并證實這一細胞因子釋放過程需要幾個關鍵激酶的參與，包括JAK1、EPHA7、 IRAK1、MAPK12和MAP3K8等，并證實多激酶抑制劑Ponatinib是SARS-Cov-2-NTD介導細胞因子釋放的有效抑制劑^[2]。

本次研究中，Gujral博士證實SARS-CoV-2-Omicron變異種NTD（Omicron-NTD）同樣可以顯著刺激PBMCs中釋放的多種細胞因子，包括IL-1β、IL-6及腫瘤壞死因子（TNF-α）等。值得一提的是，相較巴瑞替尼（Baricitinib，美國FDA已批準用于COVID-19治療^[3]，亦是WHO推薦臨床方案）和Ponatinib，奧雷巴替尼顯示了對于Omicron-NTD介導的細胞因子釋放更為強效的抑制作用。

奧雷巴替尼有效抑制了由Omicron-NTD介導的七種細胞因子（GM-CSF、IL-1β、IL-10、IL-6、IL-8、CCL-2及TNF-α），其50%抑制活性（EC50）均在7.7至56 nM，抑制范圍比JAK抑制劑巴瑞替尼更廣。值得注意的是，在所檢測的9例COVID-19患者PBMCs樣本中，奧雷巴替尼均可完全抑制由Omicron-NTD介導產生的細胞因子風暴。

該研究的結論指出，SARS-CoV-2及其多個變種的NTD片段可通過激活下游多種激酶（JAK1、EPHA7、IRAK1、MAPK12和MAP3K8等）觸發細胞因子釋放介導的過度炎癥反應。奧雷巴替尼可以通過阻斷其中的大多數激酶來抑制NTD誘導的PBMCs中細胞因子釋放，從而緩解炎癥。這意味著靶向SARS-CoV-2及其多個變種介導的細胞因子釋放所必需的多激酶藥物，如奧雷巴替尼，有望為中重度COVID-19患者提供新的治療選擇。

奧雷巴替尼是亞盛醫藥原創1類新藥，為口服第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。此前，該品種已在中國獲批上市，用于治療任何TKI耐藥，并伴有T315I突變的慢性髓細胞白血?。–ML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者。目前，奧雷巴替尼治療CML、急性淋巴細胞白血?。ˋLL）、以及胃腸間質瘤（GIST）等的臨床研究正在中國、美國等地快速開展。

亞盛醫藥董事長、CEO楊大俊博士表示，"亞盛醫藥對奧雷巴替尼的研究已開展多年。作為全球范圍內第二個進入美國臨床的第三代BCR-ABL TKI，也是為數不多自立項開始就執行全球研發策略的中國本土原創新藥，奧雷巴替尼在過去幾年已經顯示了優異的臨床有效性和安全性。去年，該品種在中國獲批上市用于治療耐藥CML；此外，其治療多種其他腫瘤的臨床研究數據也令人鼓舞。

此次在《EMBO分子醫學》雜志發表的奧雷巴替尼的臨床前研究結果首次揭示了該藥物在新冠治療領域的極大潛力，具有非常重大的意義。我們期待盡快啟動相關臨床研究，努力為全球新冠患者帶來更安全有效的創新療法。"

參考資料

1. Chan M, Holland EC, Gujral T. Olverembatinib inhibits SARS-CoV-2-Omicron variant-mediated cytokine release in human peripheral blood mononuclear cells. EMBO Mol Med. 2022 May 17;e15919.
2. Chan M, Vijay S, McNevin J, McElrath MJ, Holland EC, Gujral TS (2021) Machine learning identifies molecular regulators and therapeutics for targeting SARS‐CoV2‐induced cytokine release. Molecular systems biology 17: e10426
3. Favalli EG, Biggioggero M, Maioli G, Caporali R (2020) Baricitinib for COVID‐19: a suitable treatment? The Lancet Infectious Diseases 20: 1012‐1013

關于亞盛醫藥

亞盛醫藥是一家立足中國、面向全球的生物醫藥企業，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關的疾病等治療領域開發創新藥物。2019年10月28日，亞盛醫藥在香港聯交所主板掛牌上市，股票代碼：6855.HK。

亞盛醫藥擁有自主構建的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設計平臺，處于細胞凋亡通路新藥研發的全球最前沿。公司已建立擁有8個已進入臨床開發階段的1類小分子新藥產品管線，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等細胞凋亡通路關鍵蛋白的抑制劑；新一代針對癌癥治療中出現的激酶突變體的抑制劑等，為全球唯一在細胞凋亡通路關鍵蛋白領域均有臨床開發品種的創新公司。目前公司正在中國、美國、澳大利亞及歐洲開展50多項I/II期臨床試驗。用于治療耐藥性慢性髓細胞白血病的核心品種奧雷巴替尼（商品名：耐立克^®）曾獲中國國家藥品監督管理局新藥審評中心（CDE）納入優先審評和突破性治療品種，并已在中國獲批，是公司的首個上市品種。該品種還獲得了美國FDA快速通道資格、孤兒藥資格認定、以及歐盟孤兒藥資格認定。截至目前，公司共有4個在研新藥獲得15項FDA和1項歐盟孤兒藥資格認定，2項FDA快速通道資格以及2項FDA兒童罕見病資格認證。公司先后承擔多項國家科技重大專項，其中"重大新藥創制"專項5項，包括1項"企業創新藥物孵化基地"及4項"創新藥物研發"，另外承擔"重大傳染病防治"專項1項。

憑借強大的研發能力，亞盛醫藥已在全球范圍內進行知識產權布局，并與UNITY、MD Anderson、梅奧醫學中心和Dana-Farber癌癥研究所、默沙東、阿斯利康、輝瑞等領先的生物技術及醫藥公司、學術機構達成全球合作關系。公司已建立一支具有豐富的原創新藥研發與臨床開發經驗的國際化人才團隊，同時，公司正在高標準打造后期的商業化生產及市場營銷團隊。亞盛醫藥將不斷提高研發能力，加速推進公司產品管線的臨床開發進度，真正踐行"解決中國乃至全球患者尚未滿足的臨床需求"的使命，以造福更多患者。

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