上海2019年7月30日 /美通社/ -- 近日，由衛材株式會社原研的化療藥艾立布林獲得NMPA上市審批，即將在中國上市。近日，我國知名乳腺外科專家，復旦大學腫瘤醫院的邵志敏教授在“醫學界腫瘤頻道”發布文章《邵志敏教授：來自海洋的抗癌啟發，艾立布林登錄中國揭開晚期乳腺癌治療新篇章！》，以下為文章全文：
邵志敏教授：來自海洋的抗癌啟發，艾立布林登錄中國揭開晚期乳腺癌治療新篇章！
20世紀80年代，致力于海洋來源藥物合成的一批化學家成功地在多種海綿之中發現了具有顯著而廣泛的抗癌活性的軟海綿素B，艾立布林為軟海綿素B的衍生物，對抑制乳腺癌有很好的療效。
早期乳腺癌術后，進展為晚期乳腺癌的患者比例依舊高！
乳腺癌是中國乃至全球女性最常見的惡性腫瘤，嚴重威脅著現代女性的健康和生命。2015年，中國新發乳腺癌病例達27.2萬，死亡7萬余例[1]。乳腺癌的發病率逐年升高，乳腺癌患者的治療越來越受乳腺腫瘤科醫生的重視。然而，晚期乳腺癌的形勢更為嚴峻，每年新發10個患者就有1個被確診為晚期，而且在接受過手術及規范治療的早期乳腺癌患者中也有30%~40%會發展為晚期乳腺癌[2]。
早期乳腺癌治療方式多樣化，患者得到規范化手術和藥物治療后治愈率很高。而對于晚期乳腺癌患者而言，總體中位生存期僅有2~3年，5年生存率全球只有22%左右，迫切需要創新治療方案[2]。晚期乳腺癌目前雖難以治愈，但可通過研發新型治療藥物、優化治療模式等方法來緩解患者的臨床癥狀，改善患者的生活質量，進一步延長患者的生存時間。
近兩年來，我國乳腺癌靶向藥物呈井噴式獲批上市，免疫治療方面也取得了一定的進展，為臨床醫生和患者帶來了更多的治療選擇和提高生存率的希望。化療藥物是晚期乳腺癌患者的基礎用藥，然而相較于靶向和免疫治療藥物研發熱潮，化療新藥的研發卻顯得有些停滯不前，自從2013年白蛋白結合型紫杉醇上市以來鮮有新藥問世。近日，乳腺癌化療藥物迎來一個好消息 -- 用于治療晚期乳腺癌的新型化藥艾立布林已經獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的上市批準，即將登錄中國！
艾立布林獲NMPA批準上市，即將登錄中國，揭開晚期乳腺癌治療的新篇章
2010年11月，艾立布林在美國首次獲批用于治療轉移性乳腺癌患者。目前，包括歐洲、美洲和亞洲，超過65個國家和地區批準艾立布林用于治療乳腺癌。近日艾立布林在中國獲批上市，用于治療既往接受過至少兩種化療方案（包括蒽環類和紫杉類）治療的局部復發或轉移性乳腺癌患者，也將為中國局部晚期或轉移性乳腺癌患者帶來新的治療選擇。
艾立布林的批準是基于304研究的結果，該研究是一項多中心、開放性、隨機、平行對照的III期臨床研究，旨在評價艾立布林和長春瑞濱對530例局部復發或轉移性乳腺癌女性患者的療效及安全性，此類患者既往至少接受過兩種并且最多五種化療方案的治療（包括蒽環類和紫杉類）。患者每21天一個療程，接受艾立布林（對264名患者在第1天和第8天以1.4mg/m2通過靜脈給藥）或長春瑞濱（對266名患者在第1天、第8天和第15天以25mg/m2通過靜脈給藥）治療，研究的主要終點為無進展生存期（PFS）。
結果顯示與長春瑞濱治療相比，艾立布林PFS獲得統計學顯著性改善，復發風險降低20%，并且客觀緩解率（ORR）顯著高于長春瑞濱（30.7% vs 16.9%）、臨床獲益率（CBR）和疾病控制率（DCR）均顯著提高[3]。
相比傳統化療藥物，艾立布林為轉移性乳腺癌患者帶來更多治療獲益
轉移性乳腺癌的治療復雜，不同于原位癌的手術以及輔助放療，大部分患者還會接受多線化療、激素治療或者靶向藥物治療。治療轉移性乳腺癌的化療藥物一般可以分為幾種類型：微管抑制劑（紫杉烷類，長春堿類以及埃博霉素類），蒽環類藥物，以及吉西他濱、氟尿嘧啶等抗代謝藥物。但是對于轉移性乳腺癌患者來說，盡管常用化療藥物起始治療能產生一定的治療效果，但患者通常會對化療藥物產生耐藥，從而導致療效下降。
值得一提的是，艾立布林這種新型非紫杉烷類微管抑制劑的出現將會為這部分耐藥的患者的治療提供新的可能：304研究就已經證實對于既往蒽環和紫杉治療失敗的局部復發或轉移性乳腺癌女性，艾立布林比長春瑞濱在整體人群中可以降低20%的復發風險，并且顯著提高了ORR；另一項艾立布林單藥治療紫杉耐藥的日本晚期乳腺癌患者II期研究顯示，艾立布林在紫杉耐藥后依然獲益，CBR為39.2%，可明顯縮小紫杉類耐藥乳腺癌患者的轉移灶體積，改善侵襲，提高患者生存[4]。
艾立布林是一種非紫杉烷類微管蛋白抑制劑，與紫杉和長春花堿類微管蛋白抑制劑不同的是，艾立布林具有特殊的作用機制：艾立布林可結合于微管的延長端高親和位點[5,6]，而非結合在微管蛋白側鏈，使得艾立布林對紫杉耐藥后患者依然有效；艾立布林還有非細胞毒效應，包括血管重塑，增加其他藥物在腫瘤微環境中的灌注，對其他藥物起到增效作用[7,8]；逆轉腫瘤細胞的表皮間質轉化，抑制腫瘤浸潤和延遲轉移時間[9]。
艾立布林治療晚期乳腺癌的另一項國際多中心平行、對照III期研究EMBRACE研究[10]，也是全球第一個在歐美及日本注冊的、有關艾立布林的全球多中心臨床研究，納入了762例局部晚期乳腺癌或轉移性乳腺患者，對艾立布林與醫生選擇的治療方案（TPC）進行了比較。
患者按照2:1隨機分為艾立布林治療組(n=508)和對照組(n=254)，治療組患者接受艾立布林單藥1、8天1.4mg/m2，每21天一個周期。對照組患者接受長春瑞濱、吉西他濱、卡培他濱、紫杉醇、蒽環類藥物等以及激素治療，主要終點是總生存期（OS）。研究結果表明，對照組中位OS為10.6個月，艾立布林組為13.2個月（P=0.041），且有更長的PFS趨勢(3.7 vs 2.2個月，P=0.09)。ORR也更傾向于艾立布林組（12% vs 5%, P=0.005)。
在美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南（2019年 v1.0）、第四屆歐洲腫瘤學會（ESO）- 歐洲腫瘤內科學會（ESMO）國際晚期乳腺癌共識（ABC4）、中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017版）以及中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識（2016版）中，均已推薦艾立布林作為晚期乳腺癌患者治療的一類優選化療藥物[11-14]。
艾立布林在日本已經獲批用于晚期一線患者的治療，歐洲獲批用于晚期二線患者的治療。隨著艾立布林成功登陸中國，我們相信各國積累的臨床應用經驗也可以給中國臨床醫生帶來新的診療思路和選擇，揭開中國晚期乳腺癌治療的新篇章。
參考資料
[1] 中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識（2018版）中華腫瘤雜志.2018,40(9):703-713.
[2] 中國晚期乳腺癌維持治療專家共識.中華醫學雜志.2018;98(2):87-90.
[3] Yuan P, et al. Eribulin mesilate versus vinorelbine in women with locally recurrent or metastatic breast cancer: A randomised clinical trial. Eur J Cancer. 2019 May;112:57-65.
[4] Inoue K, et al. Phase II clinical study of eribulin monotherapy in Japanese patients with metastatic breast cancer who had well-defined taxane resistance.Breast Cancer Res Treat. 2016 Jun;157(2):295-305
[5] Cortes J,et al. Eribulin mesylate: a promising new antineoplastic agent for locally advanced or metastatic breast cancer. Future Onco1. 2011 Mar;7(3):355-64.
[6] Towle MJ,et al. Eribulin induces irreversible mitotic blockade: implications of cell-based pharmacodynamics for in vivo efficacy under intermittent dosing conditions.Cancer Res. 2011 Jan 15;71(2):496-505.
[7] Ito K,et al. Antitumor effects of eribulin depend on modulation of the tumor microenvironment by vascular remodeling in mouse models. Cancer Sci. 2017 Nov;108(11):2273-2280.
[8] Funahashi Y,et al. Cancer Sci. 2014 Oct;105(10):1334-42.
[9] Yoshida,et al. Br J Cancer. 2014 Mar 18;110(6):1497-505.
[10] Cortes J, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet. 2011 Mar 12;377(9769):914-23.
[11] 美國國家綜合癌癥網絡.NCCN臨床實踐指南：乳腺癌（2019.V1）
[12] F.Cardoso et al. 4th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4)? .Annals of Oncology. 2018 29: 1634–1657
[13] 中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017版）. 中國癌癥雜志. 2017 Vol.27 No.9
[14] 中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識（2016版）. 中華醫學雜志. 2016 Vol.96, No.2
專家簡介
邵志敏教授，首批教育部長江學者特聘教授，復旦特聘教授。現任復旦大學腫瘤研究所所長、乳腺癌研究所所長，大外科主任兼乳腺外科主任，中國抗癌協會乳腺癌專業委員會前任主委，中國抗癌協會靶向治療專業委員會候任主任，中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事、中華醫學會腫瘤學分會副主任委員，中國醫師協會臨床精準醫療專業委員會乳腺癌專業委員會主委，上海市抗癌協會乳腺癌專業委員會名譽主任委員，上海市醫學會腫瘤專科委員會前任主委，第八屆亞洲乳腺癌協會主席、St.Gallen乳腺癌大會專家團成員。
