蘇州2022年10月13日 /美通社/ -- 北京時間2022年10月13日，開拓藥業（股票代碼：9939.HK），一家專注于潛在同類首創和同類最佳創新藥物研發及產業化的生物制藥公司，宣布其聯合美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）已于2022年10月1日在Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia期刊上發表最新成果，展示了開拓藥業研發的新型C-Myc/GSPT1雙靶點降解劑GT19715對急性髓系白血病（AML）和淋巴瘤的殺傷作用。

c-Myc是一種致癌轉錄因子，在腫瘤的發生、癌細胞存活、增殖和免疫逃逸中起主要作用。c-Myc是一種內源性無序蛋白（intrinsic disorder protein, IPD），缺乏小分子抑制劑的結合位點，因此c-Myc被認為是"不可成藥性"的靶標。Myc在攜帶TP53突變或venetoclax (ven)耐藥AML中高度表達(Sallman, Blood 2021, nisida, ASH 2021)。然而，靶向c-Myc或Myc通路尚未獲得成功，仍然是一個主要的未滿足的臨床需求。

近年來，靶向蛋白降解是新藥研發的熱點領域，可以用于靶向此前不可成藥的靶點，通過降解與疾病相關的蛋白治療多種疾病，解決傳統小分子或生物大分子無法解決的難題。小分子靶向蛋白降解藥物諸如蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)或cerebron E3連接酶調節劑(CELMoDs)等被設計用于靶向疾病相關的細胞內蛋白，通過將其傳輸到泛素-蛋白酶體系統進行降解，靶向迄今為止不可成藥的靶點。

開拓藥業自主研發了c-Myc降解劑GT19630 (GT19715是GT19630的鹽型)，并在無細胞、細胞實驗和動物實驗中進行了測試。

結果顯示，GT19630能有效降解HL-60細胞中的c-Myc蛋白(IC50 = 1.5 nM)。GT19630在無細胞體外親和實驗中與C-Myc相結合，蛋白酶體抑制劑ixazomib完全阻斷了GT19630對c-Myc的降解。GT19715在HL-60細胞中的IC50為1.8 nM，顯著低于CFU試驗中正常骨髓系細胞的IC50 40.2 nM，提示有治療窗口。除了對c-Myc有降解作用外，蛋白質組學分析顯示GT19630還顯著降解對白血病干細胞（leukemia stem cells, LSC）存活起重要作用(Surka et al. Blood 2021)的GSPT1（G1 to S phase transition proteins 1）蛋白 。

事實上，在HL-60細胞的異種移植動物模型中，GT19630有效地降解GSPT1，同時完全降解c-Myc，并在低劑量0.3 mg/kg/bid時抑制腫瘤生長。GT19630劑量為6 mg/kg時，對大鼠正常髓系細胞無影響。GT19715在c- Myc驅動的系統性Daudi淋巴瘤模型中清除循環系統中淋巴瘤細胞并延長生存期。重要的是，GT19715以TP53非依賴方式誘導細胞殺傷，但是在經過CRISPR工程敲除或TP53突變的MOLM-13細胞中，GT19715活性與c-Myc蛋白水平顯著相關(R2 = 0.86, P = 0.02)。我們發現，與ven-sensitive親代細胞相比，MV4;11 venetoclax耐藥(VR)細胞株表現出較高的c-Myc和GSPT1蛋白水平，并對GT19715表現出更大的敏感性。最后，在AML PDX模型中，與對照藥物相比，GT19715清除了老鼠體內人源性CD45+ AML細胞。

總結來說，新型c-Myc/GSPT1降解劑GT19715的初步實驗結果顯示，其具有良好的臨床前抗淋巴瘤和白血病療效，為其臨床開發提供了理論依據。