細胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 激活會使細胞周期失調，進而令細胞持續性增殖，是導致腫瘤發生發展的重要原因。其中CDK4/6是CDK家族中的關鍵蛋白，也是重要的用藥靶點。2015年，全球首個CDK4/6抑制劑，輝瑞的哌柏西利（Palbociclib）獲得FDA批準上市用于晚期乳腺癌治療。
研究發現，HPV陰性頭頸鱗癌患者多存在CDK4/6的過度激活，可見CDK4/6抑制劑應也可用于此類患者的治療，但在臨床試驗中發現，其單藥療效欠佳，因此亟需探索新的聯合用藥策略或尋找更加有效的用藥生物標志物。
高通量藥篩結合多組學分析助力臨床個體化用藥生物標志物發現
上海2022年6月2日 /美通社/ -- 5月12日，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院口腔醫學重點實驗室張志愿院士團隊在BMC Medicine上在線發表： Palbociclib-based high-throughput combination drug screening identifies synergistic therapeutic options in HPV-negative head and neck squamous cell carcinoma 。針對目前頭頸腫瘤臨床試驗中CDK4/6抑制劑療效不佳等問題，研究團隊探索了基于CDK4/6抑制劑的聯合用藥策略，為后續個體化治療方案的制定和臨床試驗提供重要依據。上海序禎達生物科技有限公司（以下簡稱"序禎達"）為該研究提供全外顯子和轉錄組測序服務及數據分析的技術支持。
圖片來源：序禎達
原文鏈接：https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-022-02373-6
研究結果
研究首先對CDK4/6抑制劑Palbociclib在頭頸鱗癌中的單藥療效進行表征。發現CDK4/6抑制劑Palbociclib對HPV陰性頭頸鱗癌的療效有限，且長期用藥后存在復發耐藥現象。
在體外頭頸鱗癌細胞系中對162個FDA批準的常用抗腫瘤藥物與CDK4/6抑制劑進行藥物聯合篩選，其中PI3K通路抑制劑，EGFR抑制劑，MEK抑制劑等與CDK4/6的聯合效果最顯著。該研究收集了盡可能多的樣本，并進行了體內外實驗，發現在PIK3CA異常的頭頸鱗癌模型中，CDK4/6抑制劑與PI3K抑制劑的聯合效果相比于PIK3CA 野生型頭頸鱗癌更為明顯。
同時，相比于目前臨床正在開展的CDK4/6抑制劑聯合鉑類或西妥昔單抗，CDK4/6抑制劑聯合PI3K的效果更佳。轉錄組數據分析發現，PI3K抑制劑可以顯著減弱CDK4/6抑制劑誘導的RRM2依賴的上皮間充質轉化。
綜上，該研究提供了一套完善的基于CDK4/6抑制劑進行藥篩的數據集，并確定了PI3K抑制劑是HPV陰性頭頸鱗癌中與CDK4/6抑制劑聯合的最佳搭檔，研究成果還在攜帶PIK3CA突變的病例中得到了驗證。這一系列工作為進一步拓展CDK4/6抑制劑和PI3K抑制劑聯合治療HPV陰性頭頸鱗癌的臨床試驗提供了理論基礎。
序禎達生信負責人王佳偉表示："序禎達很榮幸為上海九院張志愿院士及其團隊的重要研究提供支持。我們建立了從基因組、轉錄組、蛋白質組、單細胞、病原宏基因組、表觀組學、免疫組學、腫瘤檢測、基因編輯、復雜家系遺傳等多樣化分析平臺，為客戶提供各類型人（鼠）樣本測序和高級生信分析技術支持。將來序禎達也會通過多組學技術，提供多方位、多角度挖掘新的生物學見解，精準輸出客戶需求的技術產品，為生命科學和精準醫學領域提供全新的探索方向。"
注：上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院頭頸腫瘤科博士生顧子悅，石超吉，李嘉怡為本文共同第一作者。國家口腔疾病臨床醫學研究中心主任、上海市口腔醫學重點實驗室主任張志愿院士，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院口腔病理科主任李江教授，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院頭頸腫瘤科周榕醫師為本文的共同通訊作者。
