香港和上海2022年4月13日 /美通社/ -- 由端到端人工智能（AI）驅動的臨床階段藥物研發公司英矽智能（Insilico Medicine）今天宣布，公司提名了一款靶向"合成致死"靶點去泛素化酶（USP1）的臨床前候選化合物用于抗腫瘤治療。該候選化合物是一款由AI設計，并經臨床前實驗驗證具有優越的有效性、安全性和成藥性的口服小分子化合物。

"合成致死"是腫瘤治療的前沿領域，基于成熟的遺傳學方法，利用腫瘤細胞的弱點來誘導腫瘤細胞死亡，同時保護正常細胞免受傷害。"合成致死"策略通過靶向"合成致死"靶點為治療攜帶特異性突變的癌癥患者開辟了新路徑。

英矽智能的候選化合物是一款高選擇性的USP1小分子口服抑制劑。USP1在DNA損傷應答通路中發揮著重要作用，它通過使Fanconi Anemia (FA) 和Translesion Synthesis (TLS)通路中的特定蛋白去泛素化，調控DNA損傷反應通路。在同源重組缺陷 (HRD) 突變的腫瘤中，抑制USP1可誘導細胞周期阻滯和細胞凋亡，USP1 和 HRD的合成致死效應是由于持續的 PCNA/FANCD2單泛素化造成的。

英矽智能的候選化合物在具有HRD突變的廣泛腫瘤譜系中顯現出潛在療效。體外數據顯示，該化合物在 BRCA基因突變的腫瘤細胞中具有強效的抗增殖活性和優異的選擇性。 CDX/PDX 模型的體內療效研究顯示，單藥治療表現出強效的抗腫瘤活性，與奧拉帕尼（Olaparib）聯用時，該化合物表現出強效的抗腫瘤活性和持久的使腫瘤消退的能力。 英矽智能已經啟動了用于新藥臨床試驗申請的臨床前研究，以盡快將這一內部自研項目推進到臨床階段。

英矽智能首席科學官任峰博士表示："很高興看到我們的人工智能引擎能夠幫助USP1項目快速發現臨床前候選化合物，這一成就再次證明了人工智能在藥物研發中的作用。我們將繼續利用人工智能平臺賦能化合物生成和全新靶點發現和驗證，進一步加強英矽智能在合成致死領域的項目管線。"

英矽智能于2021年6月啟動靶向USP1的人工智能藥物設計項目。憑借卓越的人工智能平臺和強大的內部藥物研發實力，英矽智能在項目啟動9個月內，僅合成和測試了不到80個化合物，就提名了該項目的臨床前候選化合物。該化合物的全新結構由英矽智能自主研發的人工智能平臺Chemistry42設計和優化，該平臺利用生成對抗網絡(GAN) 技術加速小分子化合物的生成。

英矽智能創始人兼首席執行官Alex Zhavoronkov 博士表示："瞄準合成致死靶點USP1提名臨床前候選化合物加強了我們不斷增長的腫瘤管線。靶向USP1 且具有前景的分子非常少，而我們用人工智能設計的分子是高度差異化的，在生成階段就配置了許多特定成藥性屬性，這些屬性已在臨床前實驗中得到驗證。 我們很高興看到，我們為合作伙伴提供的下一代人工智能平臺Chemistry42也加速了內部藥物研發。"

英矽智能正在迅速開發一系列由 AI 賦能的療法，包括由AI發現全新靶點、并針對該靶點設計全新化合物，以及針對已知靶點、由AI 設計具有特定屬性的全新分子結構。在過去12 個月內，英矽智能已經提名了6款由AI發現或設計的臨床前候選藥物，包括與復星醫藥合作的靶向腫瘤免疫靶點QPCTL的臨床前候選藥物。 此外，英矽智能首個內部自研的肺纖維化項目也成功完成0期微劑量組人體試驗，并進入 1期臨床試驗階段。